一、指南基础信息

1.1 背景

• 目标人群：成年长新冠患者
• 主要使用者：全球临床医生、临床药师、护士和社区医疗机构全科医生
• 目的：解决长新冠关键临床问题，提供循证建议

1.2 长新冠定义

• WHO：初始SARS-CoV-2感染3个月后症状持续或新发，至少持续2个月且无其他解释
• NASEM：SARS-CoV-2感染后出现的感染相关慢性疾病，持续至少3个月，影响一个或多个器官系统
• NICE：COVID-19感染期间或之后出现的症状，持续超过12周且无其他诊断解释
• CDC：
  • 版本1：首次感染SARS-CoV-2后健康问题持续超过4周
  • 版本2：SARS-CoV-2感染后出现的慢性疾病，持续至少3个月

1.3 证据确定性与推荐强度分级

• 证据确定性：
  • 高：真实效应接近效应估计值
  • 中：效应估计值较可靠，但可能有较大差异
  • 低：效应估计值可靠性有限，真实效应可能差异大
  • 极低：对效应估计值信心极低，真实效应可能差异大
• 推荐强度：
  • 强：干预措施的预期效果明显大于不良效果或反之
  • 条件：干预措施的预期效果可能大于不良效果或反之，但存在不确定性

1.4 指南制定

• 工作组成立：2023年12月成立，60名成员来自10个专业领域和10个国家；分为指导组、共识组、证据合成与评估组和秘书处；引入两名长新冠成年患者组成的患者伙伴组
• 利益冲突声明与管理：成员需披露潜在利益冲突；审查评估，有相关利益者对特定建议投票时需回避
• 指南范围：目标人群为WHO定义的成年长新冠患者；主要使用者为全球社区医疗机构的临床医生、临床药师、护士和全科医生；主要涵盖长新冠的预防和治疗
• 临床问题制定：秘书处经两步提出初始临床问题清单；指导和共识组审查、排序并确定八个临床问题
• 证据检索、评估与合成：基于系统评价制定建议；多数据库检索，不限语言，应用标准评估纳入研究；关键步骤由独立评审员重复进行
• 建议制定：经三轮德尔菲调查制定10条建议；考虑证据确定性、利弊平衡等因素
• 患者价值观和偏好调查：邀请两名患者代表提供反馈；结果供工作组制定建议时参考
• 指南传播与实施：通过多种策略传播推广；1-2年内评估传播和影响；3年内更新指南；总结不同资源环境下实施建议的实际考虑

1.5 指南工作组成员

• 指导小组：曹彬（主席）、陈耀龙（首席方法学家）
• 指南协调员：顾晓莺
• 共识小组：罗格·帕雷德斯、王贵强、王全意、琼·B·索里亚诺、杨进、李立、大槙纪夫、金宇锡、利伊新、张定宇、卢洪洲、冉茂盛、齐亚德·阿拉利、珍妮·埃斯蒂尔、杨维中、卡伦·斯普鲁伊特、刘恩梅、王延江、瑞秋·埃文斯、李·E·埃雷特、张文宏、詹姆斯·D·查尔默斯、迈克尔·佩卢索、全宰贤
• 证据合成与评估小组：史倩玲、顾晓莺、许久阳、张慧、曹文豪、张荣玲、杨进、张青、李静雅、王冰一、王紫君、赵俊刚、张杰、赵俊贤、吴美华、秦怡珊、李月艳、王许、彭东瑞、罗旭飞、王凡、周琪、刘慧、王紫金、刘汉祥、李雪平、唐振宇、张化宇、李昊东、梁天虎、孙露源、王玲、吴守源、朱迪
• 秘书处：顾晓莺、史倩玲、张荣玲
• 患者代表小组：周倩琪、张文昌

1.6 利益声明

• 曹彬：无声明
• 陈耀龙：RIGHT工作组成员，冲突不影响指南制定
• 罗格·帕雷德斯：Pfizer、Gilead、Astra Zeneca顾问，对推荐2的投票不计
• 王贵强：无声明
• 王全意：无声明
• 琼·B·索里亚诺：REiCOP科学与董事会成员、ERJ编辑委员会成员，冲突不影响指南制定
• 杨进：无声明
• 李立：无声明
• 大槙纪夫：无声明
• 金宇锡：无声明
• 利伊新：无声明
• 张定宇：无声明
• 卢洪洲：无声明
• 冉茂盛：无声明
• 齐亚德·阿拉利：无声明
• 珍妮·埃斯蒂尔：无声明
• 杨维中：无声明
• 卡伦·斯普鲁伊特：无声明
• 刘恩梅：无声明
• 王延江：无声明
• 瑞秋·埃文斯：参加Moderna研讨会、英国新冠调查专家证人，冲突不影响指南制定
• 李·E·埃雷特：无声明
• 张文宏：无声明
• 詹姆斯·D·查尔默斯：ERJ编辑委员会成员，冲突不影响指南制定
• 迈克尔·佩卢索：参与Gilead Sciences咨询，冲突不影响指南制定

1.7 指南共识小组成员参与情况

• 罗杰·帕雷德斯：全阶段参与
• 王贵强：全阶段参与
• 王全意：全阶段参与
• 琼·B·索里亚诺：全阶段参与
• 杨进：全阶段参与
• 李立：全阶段参与
• 大槙纪夫：全阶段参与
• 金宇锡：全阶段参与
• 利伊新：前三轮参与
• 张定宇：后三轮参与
• 卢洪洲：后三轮参与
• 冉茂盛：后三轮参与
• 齐亚德·阿拉利：全阶段参与
• 珍妮·埃斯蒂尔：全阶段参与
• 杨维中：后三轮参与
• 卡伦·斯普鲁伊特：前三轮参与
• 刘恩梅：全阶段参与
• 王延江：后三轮参与
• 瑞秋·埃文斯：第一、三、四轮参与
• 李·E·埃雷特：第一轮参与
• 张文宏：第一轮参与
• 詹姆斯·D·查尔默斯：第一轮参与
• 全宰贤：第一、四轮参与
• 迈克尔·佩卢索：第四轮参与

1.8 德尔菲调查投票结果

• 问题1：哪些治疗或疫苗可预防长新冠
  • 推荐1：第一轮同意88.89%，不确定11.11%
  • 推荐2：第一轮同意70.59%，不同意11.76%，不确定17.65%
• 问题2：长新冠患者是否使用抗病毒药物
  • 推荐3：第一轮同意58.82%，不同意11.76%，不确定29.41%；第二轮同意94.44%，不确定5.56%
• 问题3：长新冠患者是否使用单克隆抗体
  • 推荐4：第一轮同意82.35%，不同意5.88%，不确定11.76%；第二轮同意88.89%，不同意5.56%，不确定5.56%；第三轮同意85.00%，不同意10.00%，不确定5.00%
• 问题4：长新冠患者是否使用益生菌
  • 推荐5：第一轮同意58.82%，不同意5.88%，不确定35.29%；第二轮同意94.44%，不同意5.56%
• 问题5：长新冠患者是否使用糖皮质激素
  • 推荐6：第一轮同意58.82%，不同意17.65%，不确定23.53%；第二轮同意100.00%
  • 推荐7：第一轮同意41.18%，不同意23.53%，不确定35.29%；第二轮同意94.44%，不同意5.56%
• 问题6：长新冠患者是否使用免疫调节剂
  • 推荐8：第一轮同意47.06%，不同意11.76%，不确定41.18%；第二轮同意83.33%，不同意5.56%，不确定11.11%；第三轮同意85.00%，不同意10.00%，不确定5.00%
• 问题7：长新冠患者是否使用认知行为疗法
  • 推荐9：第一轮同意72.22%，不同意11.11%，不确定16.67%
• 问题8：长新冠患者是否使用康复锻炼
  • 推荐10：第一轮同意100.00%

二、长新冠防治PICO问题

问题1

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：疫苗或药物干预（抗病毒药、抗炎药、单克隆抗体、二甲双胍等）
• 对照：不接种疫苗或不进行药物干预
• 主要结局：发生长新冠及其相关症状的风险

问题2

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：抗病毒药物
• 对照：不使用抗病毒药物
• 主要结局：长新冠症状

问题3

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：单克隆抗体
• 对照：不使用单克隆抗体
• 主要结局：长新冠症状、症状缓解时间、安全性

问题4

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：多菌种益生菌
• 对照：不使用益生菌/安慰剂
• 主要结局：长新冠症状、生活质量、安全性

问题5

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：糖皮质激素（全身或局部给药）
• 对照：不使用糖皮质激素
• 主要结局：心肺功能、嗅觉恢复、安全性

问题6

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：免疫调节剂（包括霉酚酸酯、JAK抑制剂、他克莫司等）
• 对照：不使用免疫调节剂
• 主要结局：肺功能、全身症状、安全性

问题7

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：认知行为疗法
• 对照：不使用认知行为疗法/常规治疗
• 主要结局：疲劳、焦虑、抑郁、社交功能、压力、自我效能感

问题8

• 人群：成年长新冠患者
• 干预：康复锻炼（如呼吸、阻力、有氧、力量或综合干预；面对面或远程康复）
• 对照：不进行康复锻炼/常规治疗
• 主要结局：运动能力、呼吸困难、生活质量、安全性

三、长新冠防治建议

3.1 预防

• 建议无论之前是否感染过新冠，都接种新冠疫苗预防长新冠，具体接种剂量和时间应根据当地部门要求和患者情况确定，并密切监测不良反应
• 建议在新冠急性感染期使用抗病毒药物预防长新冠，尤其是高危患者

3.2 治疗

• 不建议成年长新冠患者使用奈玛特韦-利托那韦治疗
• 对成年长新冠患者使用中和单克隆抗体无推荐建议
• 建议成年长新冠患者使用多菌种益生菌缓解症状
• 不建议成年长新冠患者使用糖皮质激素改善心肺功能和治疗嗅觉障碍
• 对成年长新冠间质性肺病患者使用免疫调节剂无推荐建议
• 建议成年长新冠患者使用认知行为疗法缓解疲劳症状
• 建议成年长新冠患者在排除运动后不适后，在医护人员指导和监督下进行个性化康复训练

四、推荐实施的实际考虑

4.1 预防（疫苗、抗病毒药物、二甲双胍）

• 高收入地区：疫苗和抗病毒药物易获取，可监测安全性和有效性
• 中低收入/资源有限地区：疫苗和药物供应有限、成本高，需优先考虑高危人群，二甲双胍更可行

4.2 长新冠抗病毒药物

• 高收入地区：有临床试验和新型抗病毒药物，可监测不良反应
• 中低收入/资源有限地区：抗病毒药物获取受限，非标签或长期使用不实际，优先支持性护理

4.3 单克隆抗体

• 高收入地区：专科中心可提供，可用于免疫功能低下患者
• 中低收入/资源有限地区：因成本高和供应受限，难以常规使用

4.4 益生菌

• 高收入地区：多种菌株和制剂可获取，质量受监管
• 中低收入/资源有限地区：标准化制剂获取有限，依赖本地产品，传统发酵食品可替代

4.5 糖皮质激素

• 高收入地区：可在监测下使用，可进行影像和肺功能随访
• 中低收入/资源有限地区：无监测易滥用，潜在危害大，非专科护理不推荐

4.6 免疫调节剂

• 高收入地区：三级中心可获取，需专家监督
• 中低收入/资源有限地区：可用性低、成本高，风险大于收益，强调支持和对症护理

4.7 认知行为疗法

• 高收入地区：可获得专业治疗师、结构化项目和数字/远程医疗服务
• 中低收入/资源有限地区：心理健康专业人员短缺，可采用初级护理、小组治疗或低强度/数字疗法

4.8 康复锻炼

• 高收入地区：有专科康复中心和远程康复服务，可提供个性化项目
• 中低收入/资源有限地区：设施有限，首选社区或家庭项目，可由社区卫生工作者指导，强调pacing策略

五、长新冠防治证据总结

5.1 疫苗接种与长新冠风险

• 证据总结：
  • 感染前接种：两剂显著降低长新冠几率（OR=0.76）；一剂或三剂无显著益处
  • 感染后接种：感染后一剂降低长新冠几率（OR=0.85）；两剂无显著效果
  • 疫苗类型：mRNA（如BNT162b2）和腺病毒载体疫苗（如ChAdOx1 nCoV-19）均可降低长新冠风险
  • 安全性：随机对照试验未报告显著不良事件
• GRADE证据概况：
  • 1剂新冠前疫苗接种：10项观察性研究，比值比1.01（0.88-1.15），证据确定性极低
  • 2剂新冠前疫苗接种：15项观察性研究，比值比0.76（0.65-0.89），证据确定性低
  • 3剂新冠前疫苗接种：3项观察性研究，比值比0.31（0.05-1.84），证据确定性极低
  • 1剂新冠后疫苗接种：5项观察性研究，比值比0.85（0.73-0.98），证据确定性中等
  • 2剂新冠后疫苗接种：3项观察性研究，比值比0.63（0.38-1.03），证据确定性极低

5.2 抗病毒药物

• 预防长新冠：
  • 50项研究的更新荟萃分析（7,060,422名患者）：抗病毒药物总体降低长新冠几率；部分药物（nirmatrelvir/ritonavir、nirmatrelvir、molnupiravir、favipiravir）有显著益处，remdesivir、ensitrelvir、azvudine无显著效果
  • 次要结局：降低疲劳、认知障碍、睡眠障碍风险，对呼吸困难和肌痛无显著效果
  • 安全性：favipiravir有严重不良事件，其他无不良事件报告
• 治疗长新冠：
  • 1项RCT（155名患者）：10周时，奈玛特韦-利托那韦组和安慰剂-利托那韦组在长新冠气短严重程度上无统计学差异，不良事件发生率相似

5.3 单克隆抗体

• 预防长新冠：对长新冠或个体症状无显著影响，有轻度至中度不良事件报告
• 治疗长新冠：仅1例免疫功能低下患者的病例报告显示症状改善（咳嗽、发热和不适完全缓解），无不良事件报告

5.4 益生菌

• 证据总结：3项RCT（587名患者）显示多物种益生菌制剂可缓解多种长新冠症状（气短、咳嗽、疲劳、胃肠道症状等），无显著不良事件
• GRADE评估：多数症状证据确定性为中度

5.5 糖皮质激素

• 对心肺功能的影响：6项研究（3,189名患者）结果不一致，总体益处有限且不一致
• 对嗅觉障碍的影响：4项研究荟萃分析显示糖皮质激素可提高嗅觉评分，但对自我报告的嗅觉恢复无影响，证据确定性低
• 安全性：无严重不良事件，局部注射偶有轻微出血和疼痛

5.6 免疫调节剂

• 证据总结：1项队列研究、1项病例对照研究和2项病例报告（95名患者）显示霉酚酸酯、JAK抑制剂和他克莫司在部分患者中改善肺功能等，但研究存在局限性
• GRADE评估：证据确定性极低

5.7 认知行为疗法（CBT）

• 证据总结：
  • 疲劳：2项研究（183名患者）显示CBT显著缓解疲劳，异质性大，证据确定性低
  • 焦虑/抑郁：2项研究（93名患者）显示无显著改善，证据确定性低/极低
  • 自我效能和压力：2项研究显示CBT降低压力、提高自我效能，有统计学意义

5.8 康复锻炼

• 证据总结：
  • 2项SR（14项RCT，1,244名患者）：与常规治疗相比，康复干预可改善运动能力、呼吸困难和生活质量，对FEV₁和FVC无显著差异；吸气肌训练和多成分运动可改善呼吸困难等症状
  • 远程康复与面对面康复：面对面康复在身体功能、生活质量方面更优
• GRADE评估：功能运动能力（中度）、呼吸困难（低）、生活质量（中度）

六、未来研究方向

• 了解疾病负担和亚型：开展大样本纵向研究，阐明临床病程和长期后果；开发和验证分型模型，实现患者分层和个体化管理
• 预防和危险因素识别：开展随机对照试验，评估急性期抗病毒药物预防长新冠的效果；明确最佳疫苗接种策略和个体化抗病毒策略；精确描述年龄与长新冠风险的关系
• 诊断和评估：开展比较研究，评估诊断工具的敏感性、特异性和成本效益；验证症状评估量表，建立规范值；评估客观生物标志物的临床效用
• 治疗策略和治疗试验：开展设计良好的临床试验，评估候选疗法的安全性和有效性；针对特定患者群体开展研究，确定安全有效的治疗策略
• 儿科长新冠：开展多中心随机对照试验，评估疫苗预防效果和长期安全性；开发和验证儿科临床评估工具；评估治疗干预在儿童中的安全性和有效性；优化儿科管理和康复策略

七、证据检索与合成（部分关键干预）

7.1 抗病毒药物、抗炎药、单克隆抗体、二甲双胍

• 搜索资源：MEDLINE、Web of Science Core Collection、Embase、Cochrane Library、CBM、Wanfang Database、Epistemonikos L·OVE COVID-19平台、预印本平台（Medrxiv、SSRN、Researchsquare）、临床试验注册库（WHO ICTRP、ClinicalTrials.gov）、Google及相关系统评价参考文献
• 文献筛选：最终纳入50项研究
• 偏倚风险评估：队列研究（纽卡斯尔-渥太华量表）、病例对照研究（纽卡斯尔-渥太华量表）、非随机研究（非随机研究干预偏倚风险工具）、RCT（Cochrane偏倚风险工具）、系统评价（AMSTAR）

7.2 益生菌

• 搜索资源：涵盖数据库、预印本平台、临床试验注册库、Google及相关系统评价参考文献
• 文献筛选：最终纳入3项RCT
• 偏倚风险评估：部分研究偏倚风险为低，部分为不清楚

7.3 糖皮质激素

• 搜索资源：7个数据库、预印本平台、临床试验注册库、Google及相关SR参考文献
• 文献筛选：最终纳入10项研究
• 偏倚风险评估：RCT（偏倚风险工具）、非随机研究（Newcastle-Ottawa Scale）

7.4 康复锻炼

• 文献筛选流程：数据库或登记处记录13931条，最终纳入24项有结果的独特试验
• 纳入研究特征：涉及住院/非住院患者，干预包括有氧、阻力、呼吸肌训练等
• 偏倚风险评估：部分研究高风险，部分有一些关注

八、PICO问题详细评估与结论

8.1 PICO问题1.1：疫苗预防长新冠

• 结论：有条件推荐感染前后接种疫苗预防长新冠；理由为多系统评价表明可降低发病率和症状；亚组考虑不同剂量和疫苗类型效果差异

8.2 PICO问题1.2：抗病毒药物预防长新冠

• 结论：有条件推荐急性阶段使用抗病毒药物，高风险人群尤佳；理由为急性期治疗可能降低风险，效果因药而异

8.3 PICO问题2：长新冠患者使用抗病毒药物

• 结论：建议不使用奈玛特韦-利托那韦治疗；理由为单RCT显示无显著临床获益，低证据确定性

8.4 PICO问题3：长新冠患者使用单克隆抗体

• 结论：无推荐（证据确定性非常低）；理由为仅1例报告，间接性和数据缺乏

8.5 PICO问题4：长新冠患者使用益生菌

• 结论：有条件推荐使用益生菌缓解疲劳、胃肠道症状和改善生活质量（证据确定性中度）；理由为RCT显示特定益生菌可减轻疲劳

8.6 PICO问题5：长新冠患者使用糖皮质激素

• 心肺功能改善：建议不使用；理由为研究整体获益有限
• 嗅觉障碍治疗：建议不使用；理由为益处小，未达临床显著

8.7 PICO问题6：长新冠患者使用免疫调节剂

• 结论：不推荐或反对使用（证据确定性极低）；理由为小规模研究显示潜在益处，但缺乏对照

8.8 PICO问题7：长新冠患者使用CBT

• 结论：有条件推荐使用CBT缓解疲劳症状（证据确定性低）；理由为有限证据显示显著缓解疲劳

8.9 PICO问题8：长新冠患者使用康复锻炼

• 结论：有条件推荐个性化康复训练（证据确定性低）；理由为康复干预有适度改善

九、治疗效果对比（部分）

• 森林图展示：治疗与常规护理标准化均差（SMD）及95%置信区间
  • 远程康复（TL）：-3.21 [-12.04, 5.62]
  • 面对面康复（FTF）：18.77 [9.06, 28.48]
• 单变量NMA分析：FT和Qol-M中，TL与常规护理在身体功能和生活质量感知水平有显著差异；QoL-P中无显著差异
• 多变量分析：中等质量证据表明FTF优于常规护理或TL；低质量证据表明TL优于常规护理